Messi đã dẫn dắt Argentina đánh bại Mexico 2-0 trong cuộc chạm trán ở bảng B World Cup. Trước trận đấu với Mexico, Argentina đã thua 1-2 trong trận mở màn trước Ả Rập Xê Út. Đó được coi là một trong những kết quả gây sốc nhất lịch sử giải đấu.
Nhưng Messi không cho rằng thất bại của đội bóng trước Ả Rập Xê Út là trận đấu khó khăn nhất của Argentina tại FIFA World Cup ở Qatar. Tiền đạo của Paris Saint-Germain nói với La Nacion: "Trận đấu với Mexico là trận đấu khó khăn nhất và là trận đấu mà chúng tôi cố gắng nhất vì tất cả những gì nó đòi hỏi, bắt buộc phải giành chiến thắng."
Messi đã cùng Argentina vô địch thế giới.
Sau trận mở màn gây sốc, đội bóng Nam Mỹ đã tiến một mạch đến trận chung kết và đánh bại nhà đương kim vô địch Pháp trên chấm luân lưu để lên đỉnh thế giới sau 36 năm.
Messi đã ghi 2 bàn trong thời gian thi đấu chính thức và cũng giành giải Cầu thủ xuất sắc nhất World Cup 2022. Anh đã tuyên bố đây là kỳ World Cup cuối cùng của mình.
